Dos estudios publicados en la revista ‘Nature’ han identificado un gen en este cromosoma específico del sexo masculino que desempeña un papel fundamental en la agresividad de los tumores.
Los índices de mortalidad por cáncer son significativamente más altos en los hombres. Según datos del INE, en España se registran alrededor de 67,000 fallecimientos anuales de hombres en comparación con 45,000 mujeres. Hasta ahora, se creía que esta diferencia se debía a los estilos de vida más saludables de las mujeres, caracterizados por menores tasas de consumo de alcohol, tabaco y carne roja, así como a la influencia de las hormonas. Sin embargo, dos estudios publicados este miércoles en la revista Nature, basados en modelos animales y datos de humanos, sugieren que la agresividad de ciertos tumores de vejiga y colorrectales está relacionada con la pérdida del cromosoma Y en las células cancerosas. Además, estos trabajos indican que esta pérdida puede provocar una desregulación en el sistema inmunitario.
La disparidad entre hombres y mujeres en términos cromosómicos, con los hombres poseyendo un cromosoma X y un cromosoma Y mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X, conlleva diversos problemas de salud específicamente masculinos. Se ha observado la pérdida del cromosoma Y en las células cancerosas de hombres en varios tipos de cáncer, incluyendo entre el 10 % y el 40 % de los casos de cáncer de vejiga. Sin embargo, hasta ahora no se había determinado claramente si esta pérdida desempeñaba un papel relevante en el desarrollo de los tumores.
En el primero de los trabajos publicados por Nature, liderado por el investigador Ronald DePinho, los autores utilizaron un modelo de ratón con cáncer colorrectal causado por la mutación de un oncogén llamado KRAS, el cual es más común, agresivo y metastásico en los hombres. Los investigadores observaron una mayor incidencia de metástasis y una menor tasa de supervivencia en ratones macho, lo cual coincide con los resultados observados en seres humanos. Además, identificaron el gen responsable de los cambios más relevantes en este proceso.
DePinho comenta a elDiario.es. “Nuestro trabajo reveló que los cánceres colorrectales con una mutación específica (KRAS) aumentan la expresión de un gen del cromosoma Y masculino, el KDM5D. Esto hace que las células cancerosas sean más agresivas al aumentar su capacidad de propagación y evitar la detección por parte del sistema inmunitario.”
El aspecto más fascinante radica en que este factor de transcripción impulsa la propagación metastásica en el cáncer colorrectal al regular la expresión de dos genes adicionales, MHC1 y TAP1 y TAP2. Estos genes son los encargados de facilitar el reconocimiento y eliminación de las células cancerígenas por parte de las células T. En otras palabras, la mutación provoca que el tumor pase inadvertido. En palaras del investigador: “La mera existencia del gen KDM5D del cromosoma Y en los hombres aumenta la formación de metástasis y acorta la supervivencia de los pacientes masculinos.” Con el fin de confirmar las observaciones, los investigadores emplearon la herramienta CRISPR-Cas9 para restablecer el gen en las células y comprobar la reversión de los cambios.
El segundo estudio, liderado por el equipo de Dan Theodorescu, analizó los datos clínicos de 300 pacientes varones con cáncer de vejiga para identificar una asociación entre la pérdida del cromosoma Y y un pronóstico desfavorable. Al examinar las líneas celulares de cáncer de vejiga, encontraron que los tumores que habían perdido el cromosoma Y eran más agresivos y tenían una respuesta amortiguada con células T. Paradójicamente, esta característica hace que este tipo de cáncer de vejiga responda mejor a un tipo específico de inmunoterapia llamada terapia con inhibidores de puntos de control.
«Este estudio establece por primera vez una conexión entre la pérdida del cromosoma Y y la respuesta del sistema inmunológico al cáncer», asegura Theodorescu. «Descubrimos que la pérdida del cromosoma Y permite que las células de cáncer de vejiga eludan el sistema inmunológico y crezcan de manera agresiva». Además, «estos resultados implican que cuando las células pierden el cromosoma Y, se agotan las células T, lo que permite un crecimiento tumoral agresivo».
Desde una perspectiva práctica, los investigadores consideran que, si se puede detectar la pérdida del cromosoma Y en los tumores mediante pruebas de análisis genético, se podría personalizar el tratamiento con inhibidores de puntos de control para pacientes masculinos con cáncer de vejiga.
En el caso del cáncer colorrectal, según señala DePinho, ahora se sabe que las mutaciones en el gen KRAS en hombres son más agresivas y presentan un mayor riesgo de metástasis. «Nuestro estudio sugiere que los hombres con este perfil deben ser seguidos de cerca después de la resección quirúrgica de los tumores, mediante el monitoreo del ADN tumoral circulante», indica. Además, «deberían participar en ensayos clínicos para evaluar si la terapia sistémica, como la terapia dirigida con KRAS o la quimioterapia, reduce la recurrencia de la enfermedad».
Guillermo Montoya, investigador especialista en cáncer de la Universidad de Copenhague, considera que estos resultados brindan una explicación molecular de por qué este tipo de tumores tiene una mayor incidencia en hombres. «Hasta ahora, se conocían diferencias, aunque a menudo se atribuían a la dieta y al estilo de vida, pero esto nos proporciona una causa molecular de las diferencias», destaca. «Es importante porque, si se confirma, ayudará a los oncólogos a adaptar el tratamiento de manera más efectiva para diferentes pacientes».
«A nivel biológico, la pérdida del cromosoma Y confiere a las células tumorales una ventaja adaptativa al aumentar su capacidad para invadir órganos secundarios y evadir la vigilancia del sistema inmunológico», apunta Javier Carmona, investigador del Instituto de Oncología del Hospital Vall d’Hebron. «Lo interesante es que estos cambios se atribuyen al mismo gen, KDM5D, un regulador de transcripciones que controla la expresión de genes relacionados con la cohesión de las estructuras celulares. Su pérdida temprana promueve la desagregación celular y la mayor capacidad de invasión de otros tejidos».
Sin embargo, el especialista destaca que este es solo uno de los mecanismos biológicos involucrados, y hay muchos más. Desde el punto de vista clínico, especula que, en el tratamiento de pacientes, especialmente en cáncer de vejiga, la pérdida del cromosoma Y podría hacer que la inmunoterapia sea más efectiva. «Paradójicamente, esto los hace más sensibles a terapias que refuerzan la respuesta inmunológica. Por lo tanto, a nivel clínico, podríamos explorar si la pérdida de este regulador podría ser un biomarcador para seleccionar a los pacientes que se beneficiarían más de la inmunoterapia, tanto en cáncer de vejiga como en otros tipos de tumores».
Francisco Real, jefe del grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, destaca que lo más interesante es que ambos estudios sugieren una posible relación entre funciones codificadas en el cromosoma Y y la respuesta inmunológica en los tumores. «El hecho de que dos estudios independientes identifiquen el mismo gen en el cromosoma Y agrega robustez e interés a los hallazgos», afirma.
Además, considera factible que la pérdida del cromosoma Y en estas células cancerosas sea una respuesta adaptativa. «El cromosoma Y es dispensable después de la edad reproductiva (también se pierde en otras células del organismo) y los tumores aprovechan cualquier oportunidad que les permita reproducirse más rápidamente», indica. Aunque reconoce que aún falta mucho para su aplicación clínica, cree que, en algunos estudios genómicos, los cromosomas sexuales han sido pasados por alto debido a limitaciones técnicas, algo que este trabajo está cambiando.
«Creo que estos resultados llevarán a revisar algunos de los datos existentes para comprender mejor el papel no solo del cromosoma Y, sino también del cromosoma X, ya que hay múltiples genes en este cromosoma implicados en el cáncer», concluye Real. «El estudio detallado del papel de los cromosomas sexuales ganará importancia en los próximos años, en parte como resultado de esta investigación»
